意昂开户|近一半人肿瘤进展消失！两款重磅疗法同日登上《科学》，带来逆转癌症新希望
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近些年来，科学界对免疫检查点的认知在迅速提升，作为用于调节和抑制免疫功能的关键机制，免疫检查点可以防止免疫细胞过度和长时间发挥作用，维持自身免疫耐受。不过，当癌细胞学会操控免疫检查点机制时，就能强行抑制区域的免疫细胞活性，将免疫系统对肿瘤的杀伤性降到最低。
基于这些发现，当下已经涌现出了针对CTLA-4、PD-1/PD-L1等靶点的免疫检查点抑制剂（ICI），这些疗法会通过重新激活抗肿瘤的免疫细胞，帮助杀灭癌细胞。尽管ICI已经在多种类型中发挥出突破性的抗癌作用，但仍有许多癌症患者对ICI反应有限，或者容易产生耐药性。因此，ICI与其他策略组合的联合疗法成为了一种更有潜力的抗癌方式。
就在今日的《科学》杂志上，两篇重磅论文分别向我们介绍了ICI与JAK抑制剂联合治疗霍奇金淋巴瘤、（NSCLC）的最新临床进展。两项研究数据都显示，联合疗法能带来更显著的抗癌效果，尤其是增加抗肿瘤T细胞、自然杀伤（NK）细胞的数量，逆转T细胞的耗竭状态，重新激活ICI的免疫增强作用。
与单独使用ICI的NSCL患者相比，接受联合疗法的NSCLC患者的无进展生存期几乎加倍。而大约接近一半的霍奇金淋巴瘤患者在联合疗法两年后检测不到肿瘤进展的迹象。
新研究使用的JAK抑制剂主要针对的是Janus激酶信号通路，该信号通路与免疫细胞的激活、发育有关，而JAK抑制剂则是用于降低免疫过于活跃导致的炎症意昂开户，帮助治疗炎症性疾病，因此JAK抑制剂本质是一类降低免疫活性的分子。你可能会感到奇怪，抑制免疫的JAK抑制剂与增强免疫的ICI组合起来，怎么会反倒能发挥出更强的抗癌效果呢？这个奇妙的结果就来自一类常见的免疫分子——干扰素（IFN）。
IFN是一类有效的抗病毒和抗肿瘤细胞因子，抗肿瘤先锋CD8+ T细胞就会分泌IFN-γ用于击杀肿瘤。但微环境中长期高水平的IFN信号并非好事，尤其是髓源性抑制细胞分泌的1型IFN会加速CD8+ T细胞向终末状态分化，也就是常说的T细胞衰竭，而JAK信号通路恰好就介导了IFN的信号传递。因此，JAK抑制剂成为了挽救T细胞衰竭的关键。
▲JAK抑制剂可以阻止1型干扰素造成的T细胞衰竭，与ICI联用可以恢复T细胞的抗肿瘤活性（图片来源：参考资料[3]）
在过去多年的研究中，斯克里普斯研究所的John Teijaro教授团队就曾发现，阻断JAK信号通路，可以增强抗病毒免疫反应，其也是通过逆转T细胞耗竭发挥出的效果。后续，他们开始在大型的现有药物库中寻找可以恢复T细胞耗竭，同时有助于癌症治疗的分子。在数千种候选者中，他们发现一种FDA批准用于治疗骨髓纤维化的JAK1和JAK2抑制剂ruxolitinib是一个符合预期的对象。
临床前测试中，Teijaro教授团队确认ruxolitinib与ICI联用可以使T细胞、NK细胞数量增多，意昂2注册并且可以逆转已经展现出衰竭特征的T细胞状态，这也为后续的临床试验推进奠定了基础。
在1期临床试验中，Teijaro教授与同事招募了19名对ICI无反应或耐药的霍奇金淋巴瘤患者，他们给患者使用了ruxolitinib与抗PD-1 ICI的联合疗法。在疗效评估中，有6名患者展现出了完全代谢反应（CMR），4名患者表现出部分缓解，总体反应率为53%。在联合疗法2年后，患者总体生存率达到87%，而过往报道显示，单独使用ICI的总体生存率只有23.8%。此外，联合疗法治疗2年后意昂开户，患者的无进展生存率达到46%，近一半患者检测不到癌症进展标志了。
▲JAK抑制剂与ICI联用可以进一步增强霍奇金淋巴瘤患者的无进展生存率（图片来源：参考资料[1]）
来自宾夕法尼亚大学的Andy Minn教授团队在前期的动物实验中，有着与Teijaro教授团队类似的发现，他们发现JAK1抑制剂itacitinib可以改善肿瘤小鼠对抗PD-L1或者抗CTLA4治疗的反应程度。同时，itacitinib的加入使CD8+ T细胞的增殖信号变强。
根据新论文展示的2期临床数据结果，Minn教授团队共招募了21名NSCLC患者，他们按照不同试验进展周期为患者提供了ICI或itacitinib治疗。结果表明，接受联合疗法患者的中位无进展生存期大约有2年，与之相对应的，其他试验显示单独使用ICI的中位无进展生存期只有6.5-10.3个月。而从患者样本分析来看，联合疗法使得患者CD8+ T细胞数量迅速增加，T细胞也不会走向终末端衰竭。此外itacitinib降低了1型IFN刺激基因的表达，也让抗肿瘤免疫反应得到提升。
▲JAK抑制剂与ICI联用可以进一步增强对非小细胞肺癌的疗效（图片来源：参考资料[2]）
这些结果都支持了JAK抑制剂与ICI联用可以带来更强抗癌效果的观点，评论文章指出，未来的研究可能需要比较的是，JAK抑制对ICI的增强效果是否比其他小分子更优秀。同时这些结果表明，JAK抑制剂在治疗炎症性疾病之外还有着更多用途等待挖掘，我们也整理了部分JAK抑制剂的研究进展供大家参考，期待未来科学家能开发出JAK抑制剂的新用途，让更多不同类型的疾病患者受益。
参考资料：
[1] JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma. Science (2024). DOI: 10.1126/science.ade8520
[2] Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adf1329
[3] JAKing up immunity. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adq1717
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